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2013年初级药士考试辅导:药效学研究

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发表于 2013-4-17 22:18:05 |显示全部楼层
一、药效学研究的内容

  新药的药效学研究主要指对其药理作用的观测和作用机理的探讨。内容包括:

  (一)观测生理机能的改变。如新药对中枢神经系统产生兴奋还是抑制;对心肌收缩力或胃肠道运动是加强还是减弱;对血管或支气管是扩张还是收缩等。

  (二)测定生化指标的变化,如血糖、电解质;生理活性物质,如血管紧张素、前列腺素、环磷苷浓度的改变等。

  (三)观测组织形态学变化,如血细胞大小、甲状腺大小、肾上腺皮质萎缩等。

  二、药效学研究的目的

  主要达到二个目的:一是确定药物的治疗作用,二是确定药物的一般药理作用。为新药临床试验提供可靠依据。

  三、基础药效学研究方法

  药效学研究方法很多,概括讲可分综合和分析法。所谓综合法是指在整体动物身上进行,是在若干其它因素综合参与下考察药物作用,根据实验动物情况不同,可分为正常动物法和实验治疗法。所谓分析方法是采用离体脏器,例如离体肠管、离体心脏、血管、子宫及离体神经肌肉制备等,单一地考察药物对某一部分的作用。深入研究还包括细胞水平、分子水平的分析研究。

  (一)整体动物实验一般应用小鼠、大鼠、兔、猫、猴、狗,根据不同情况可用正常动物、麻醉动物、病理模型动物。

  1.观察药物对动物行为影响,是研究中枢神经系统药物作用的基本方法之一。最常用正常动物。如将动物的行为分级,对用药组和对照组动物进行细心观察,并按分级法打分,求出平均数,进行显著性测验,从而可判定新药是中枢抑制作用还是中枢兴奋作用。用转棒法观察动物的协调运动,是测定新药对中枢神经系统抑制作用和对骨骼肌松弛张作用的最简单而经典的方法。观察药物对记忆力和影响,以及测定药物的依赖性实验都是用正常动物。

  2.观测药物对疾病的疗效,则常用病理模型动物。

  (1)研究抗精神病药:常用去水吗啡造成大白鼠舔、嗅、咬等定向行为,从而观测新药的安定作用。

  (2)研究抗惊厥药物时:常用电惊厥法,化学物质引起的惊厥法,如戊四唑、苦味毒等造成动物惊厥模型,从而观测药物的抗惊厥作用。

  (3)研究镇痛药物时:常用热刺激法,如小白鼠热板法,电刺激小白鼠尾部法以及化学刺激法,如用酒石酸锑钾腹腔注射造成扭体反应,从而观测镇痛药的作用。

  (4)研究抗炎药物:用定量的致炎剂如鸡蛋清、右旋糖酐

  ■[此处缺少一些内容]■

  细胞,引起实验动物糖尿病,是经典的研究抗糖尿病的方法。

  (10)研究抗肿瘤病药:动物移植肿瘤,用来评价研究肿瘤药,是目前发现肿瘤药最多的途径。

  (11)研究抗微生物药:将致病微生物接种小白鼠、计数死亡数,是抗微生物药实验室评价的常用方法。

  3.用整体动物实验时,常用麻醉动物,但应注意麻醉深度的控制和麻醉药物的选择。如在研究评价镇咳药物时,麻醉过深则明显抑制咳嗽反射,从而影响实验结果。在研究药物对子宫影响时,最好不用乙醚和氯仿,而选用戊巴比妥钠。因前者对子宫有明显抑制,而后者只要剂量适当,不影响子宫活动。

  (二)离体器官实验常用的离体器官有心脏、血管、肠段、子宫及神经肌肉标本,用离体标本可比较直观地观测药物的作用。不同的动物标本用于测定不同类的药物作用。

  1.离体蛙心和兔心是观测药物对心脏活动(包括心率、输出量、收缩力等)的影响最常用的标本;猫、兔、豚鼠和狗乳头肌标本制备比较简单,在适宜条件下,可较长时间保持良好的实验状态,是观测药物对心肌基本生理特性(如收缩性、兴奋性、自律性)的影响较好的实验标本。

  2.兔主动脉条对α受体兴奋药十分敏感,是测定作用于α-受体药作用的一个理想标本。已被广泛用来鉴定和分析似交感药和其对抗药的作用。

  3.豚鼠回肠自发活动较少,描记时有稳定的基线,可用来测定似胆碱药的剂量一反应曲线。而兔空肠具有规则律收缩活动,可观测拟肾上腺素药和抗肾上腺素药,似胆碱药和胆碱药对活动的影响。

  4.未孕兔子宫对α-受体兴奋药十分敏感,可用于鉴定α-受体兴奋药或阻断药。豚鼠离体气管片主要含β-受体,广泛用于鉴定和分析作用于β-受体的药物的作用。

  5.蛙坐骨神经腓肠肌标本,小鸡颈半棘肌,大白鼠膈神经标本常用来评价作用于骨胳肌的药物。

  6.在离体器官法中,不同动物的不同器官都要求最适宜的营养环境,因此各种动物的人工生理溶液成份和配制都有区别。在离体器官研究中应特别引起重视。

  (1)渗透压:要等渗,但不同动物对同一物质的等渗浓度要求不同。如生理盐水溶液,冷血动物用0.6~0.75%;温血动物用0.8%~0.9%。

  (2)各种离子:溶液中含有一定比例的不同电解质离子职Na+、K+、Ca2+、Mg2+、H+、OH等是维持组织器官功能所必须。组织器官不同,对生理溶液中离子的成份和浓度要求亦不同。

  (3)pH影响:人工生理盐水中pH一般要求在所中性,对于哺乳动物心脏冠状动脉,酸性生理深夜可使平滑肌松驰;碱性则可使节律加快,振幅缩小。

  (4)其它条件:葡萄糖提供组织活动所需能量,临用时再加入,以防变质;有的离体器官需要氧气,如离体子宫、离体兔心、乳头肌等。而离体肠管通以空气就可以了。

  (三)细胞培养实验细胞培养是在细胞水平甚至细胞水平研究药物作用并分析作用机理的实验方法。

  1.抗肿瘤药物的体外研究,就是利用细胞培养技术,根据不同原理测定药物抗肿瘤作用。在美蓝试管法中,就是根据癌细胞含有氢酶,该酶可使代谢底物脱氢使美蓝还原变为无色这一原理,将肿瘤细胞悬液与受试药物混合,加放美孵育。如美蓝不退色,即初步判定该药具有抗癌作用。

  2.近年来发展起来的免疫药理学研究方法也是在细胞水平观察免疫功能改变。如小白鼠腹腔区噬细胞吞噬鸡红细胞实验及玫瑰花结试验,可用于初步评价免疫增强剂或免疫抑制剂。

  3.在抗生素作用机理研究中,利用透射式电子显微镜对金葡萄超薄片进行观察,可以看到青霉素类抗生素使其细胞形态的改变,还可看到氨基糖甙类抗生素使肺炎杆菌核糖体数目减少,这些都是在亚细胞水平对药物作用机理的探索。

  (四)生化实验方法

  随着药理科学的不断深入,药理研究手段逐渐由生理转变为生化或酶学手段为主了。成为分子药理学的主要内容。

  1.用离体脂肪组织研究作用于β-受体的药物(脂肪组织存在β-受体),如果药物对β-受体有兴奋作用,则引起游离脂肪酸释放增加。予先加入β-受体阻断剂,则可使游离脂肪酸释放量明显减少,甚至完全阻断。因此通过测定游离脂肪酸含量,可评价作用于β-受体的药物。

  2.抗过敏药物研究,先腹腔注射抗原致敏,24小时后注射受试药物,再次注射抗原攻击,然后处死动物,收集腹腔液并离心,用荧光分光光度法测定组织胺含量,从而评价受试药物抗变态反应的作用。

  3.利用蛋白激酶与一定量氚标记的cAMP结合,而内源性cAMP可竞争置换出氚标记的cAMP,再通过微孔滤膜把结合的和游离的氚标记的cAMP分开,再用液体闪烁计数器测定放射性,从而可换算成体内cAMP含量,可分析鉴定作用于β-受体药物作用机理。

  4.将配基(如药物)用放射性同位素标记,应用放射自显影枝术,可研究受体的分布和数量。

  总之,这些技术和新方法的应用,使药理学的研究达到崭新的境界。

  作用机理的研究是对一个药物最本质的研究,但由于机体的复杂性,使之耗时、费功、致使大部分药物在分子水平的作用尚不清楚。然而,尽管一个药物作用机理还不清楚,只能在临床上有适应证而毒副反应小,就可以使用,并在使用过程中再进行深入的研究。不少药物,通过基础研究一临床应用一基础研究的途径,有仅加深了对药物作用本质的了解,还发现了新的用途,即所谓的老药新用。

  四、新药基础药效学研究程序

  (一)观察新药的特定药理作用所谓特定药理作用是指新药的主要治疗作用。包括:1.体外研究如新药对离体离器官的作用;在试管内研究新药对致病微生物的作用;肮肿瘤药物体外筛选等。共同特点是方法简便,敏感性高,比体内法用药量少,结果判断更直接,不需消耗大量动物。

  2.体内研究

  (1)用正常动物:如观测新药对行为的影响。

  (2)制作动物病理模型:如心律失常动物模型;高血压动物模型;肿瘤及感染动物模型等。

  (3)观测新药的疗效:包括症状改善及计量指标(如血压、呼吸深度、心电图等)和计数指标(如心率、血细胞计数、死亡率等)。

  (二)观测一般药理作用所谓一般药理作用,是指新药机体主要器官系统理作用(包括离体和主体)和药物的相互作用。包括:

  1.对神经系统的作用如对中枢神经系统表现为兴奋还是抑制。

  2.心血管系统如心率、血压、心输出量、心电图等。

  3.呼吸系统如呼吸次数和深度以及对呼吸道平滑肌的作用。

  4.消化系统胃肠刺激作用,张力变化、大便次数及形态。

  5.造血系统红、白细胞计数、白细胞分类、血小板数及药蛋白数量等。

  6.肝脏功能包括SGOT和SGPT测定。

  7.肾脏功能肌酐清除率。

  8.药物相互作用协同和拮抗作用。

  9.其它药理作用动物活动力,行为变化等。

  五、用动物实验评价新药的要点

  (一)动物选择是否得当,直接关系着实验的成功和质量高低一般应选择某一功能高度发达或敏感性较高的动物,如大鼠不能;鸽、狗、猫的呕吐反应敏感,常用来评价引起催吐和镇吐的药物的作用,而鼠类和兔则不能;家兔对冷损伤易发生,狗则不能;豚鼠对铜离子及汞离子的急性毒性很敏感,而大鼠小鼠则较耐受;因此有人说,在评价动物选择是否得当时,主要看是否用“专家”式动物。

  根据实验目的,选择好“专家”式动物之后,还应注意动物的性别、年龄和纯种。如大鼠腹腔注射八甲基焦磷酸胺,此药经肝药酶转化成毒物,新生鼠无药酶活性,所以不死;药酶活动性随年龄增高,但雌鼠药酶活动性低于雄鼠,故到100天雌鼠仅死亡20%,而雄鼠全死。

  动物纯种亦很重要,有人报告6个试验室测定同一药物的LD50结果很不一致,后发现动物种系是一个重要因素,改为一农场繁殖的纯处动物后,结果变为一致。

  (二)动物分组是否随机随机分组是动物实验设计和临床观察的一个重要原则。其目的是使一切干扰实验的因素分配到各组时只受纯机遇的抽样误差的影响。而不受实验者主观因素的影响。在动物实验时,因为一次可得到足够的动物,所以常用随机数目表法分组。只有随机化的实验数据才能进行统计学处理。否则实验结果不可靠,统计学处理无意义。

  (三)观测指标是否客观新药的疗效水平、必须靠客观指标反应出来,如生理、生化的化验指标,病理切片,X线检查等。为使客观指标更精确,仪器应尽量先进,灵敏感度高,每次药品应用同一批号,温度和湿度都应行到适当控制。

  (四)对照组设立是否妥当对照组非常重要。用生理盐水代替实验新药称阴性对照或空白对照;用已知发展开药或叫工具药代替实验新药者称为阳性对照或标准对照。对照组应在同时地同样条件下进行,否则失去意义。实验组和对照组动物数应相等,轻视对照或使用少量动物作对照不妥当的。

  (五)报告资料是否完善新药的特定治疗作用和其它药理作用(包括毒副作用)都应如实、全面地写入报告,特别是毒副作用反应不得有意删节或隐瞒。为稳妥可靠,就尽量采用两种动物和两种药理指标进行评价。

  六、临床药效学

  (一)概念药物和机体间可产生影响。临床使用的药物对机体所产生的作用,属临床药效学范畴。机体对药物的作用属药代动力学范畴。

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